Tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp D của carvedilol
Tóm tắt
Carvedilol là hỗn hợp racemic có tác dụng chẹn không chọn lọc thụ thể beta – adrenergic, chẹn chọn lọc α1 – adrenergic và ở liều cao còn có tác dụng chẹn kênh calci, được sử dụng khá rộng rãi trong điều trị bệnh lý tim mạch như điều trị tăng huyết áp, thiếu máu cục bộ hoặc suy tim. Dược điển Mỹ 41 qui định phải kiểm tra 9 tạp, trong đó 6 tạp yêu cầu có chất chuẩn đối chiếu (tạp A, B, C, D, E, F). Trong đó, tạp D (4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9H-carbazol) xuất hiện trong nguyên liệu và thành phẩm carvedilol bắt nguồn từ việc tồn dư trong quá trình tổng hợp. Dược điển Mỹ 41 quy định giới hạn cho phép của tạp D trong nguyên liệu là 0,1 % và trong thành phẩm carvedilol là 0,2 % . Tuy nhiên, vấn đề kiểm soát các tạp chất liên quan nói chung và tạp D nói riêng gặp nhiều khó khăn tại Việt Nam vì sự không có sẵn trong ngân hàng chất chuẩn và rất đắt tiền. Đặc biệt, tạp D được xếp vào nhóm có nguy cơ gây đột biến gen do có chứa nhóm epoxy, có khả năng phản ứng với DNA. Trên thế giới, cho đến nay có vài công trình nghiên cứu tổng hợp các tạp chất liên quan của carvedilol. Trong khi đó, chưa có công trình nghiên cứu tổng hợp các tạp chất của carvedilol được công bố ở Việt Nam. Do đó, nghiên cứu này nhằm tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp D của carvedilol, định hướng thiết lập chất đối chiếu.
Nguyên liệu
Hóa chất: 4-Hydroxycarbazol (98 %), epiclorohydrin (99 %); các dung môi dimethyl sulfoxid, cloroform, n-hexan, ethyl acetat, aceton, acetonitril, methanol, acid phosphoric, kali dihydrophosphat, bản mỏng silica gel 60.
Phương pháp nghiên cứu
Tổng hợp tạp D và tối ưu hóa quy trình tổng hợp bằng mô hình Box-Behnken
Tinh chế
Thử tinh khiết sơ bộ
Xác định cấu trúc
Xác định độ tinh khiết bằng HPLC-PDA
Kết luận
Từ các hóa chất cơ bản đã tổng hợp thành công tạp D của carvedilol với hiệu suất cao (80,25 %). Sản phẩm được chứng minh cấu trúc bằng các phương pháp phổ UV-Vis, IR, MS và NMR. Độ tinh khiết của tạp tổng hợp được là 99,85 %, đủ điều kiện để thiết lập chất đối chiếu trong kiểm nghiệm.
