Nghiên cứu sàng lọc ảo các chất có khả năng hoạt hóa enzym γ-secretase

Tóm tắt

Bệnh alzheimer (AD) là một trong những tác nhân chính gây ra chứng mất trí nhớ ở người cao tuổi. Bệnh AD đặc trưng bởi sự lắng đọng của các β-amyloid (Aβ), đặc biệt là các Aβ42 do quá trình xử lý của enzym γ-secretase đối với cơ chất là APP (Amyloid precursor protein). Vì thế, hiện nay γ-secretase được xem là mục tiêu của nhiều nghiên cứu về AD, trong đó các chất hoạt hóa γ-secretase (GSMs) làm giảm sản xuất Aβ42 mà không làm ảnh hưởng đến tổng lượng Aβ trong cơ thể. Mục tiêu của nghiên cứu là tìm ra các chất GSMs mới có thể dùng để phát triển làm thuốc bằng các phương pháp in silico.

Đối tượng

Các mô hình in silico bao gồm 3D-pharmacophore, 2D-QSAR, học máy, docking được xây dựng dựa trên 137 chất đã được thử nghiệm hoạt tính sinh học và cấu trúc tinh thể 6IYC trên các phần mềm LigandScout 4.3, MOE 2015.10 và LeadIT 2.1.8.

Phương pháp nghiên cứu

- Xây dựng các mô hình 3D-Pharmacophore

- Xây dựng mô hình 2D-QSAR

- Mô hình học máy

- Xây dựng mô hình Docking

- Sàng lọc ảo

Kết luận

Đề tài: "Sàng lọc ảo các chất có khả năng hoạt hóa enzym γ-secretase" đã thực hiện mô hình 3D-pharmacophore, mô hình 2D-QSAR, mô hình học máy và mô hình mô tả phân tử docking. Tuy nhiên, nghiên cứu không thu được mô hình 2D-QSAR có ý nghĩa trong dự đoán hoạt tính do không có sự đa dạng về cấu trúc của cơ sở dữ liệu đầu vào. Các mô hình trên được ứng dụng để sàng lọc các chất hoạt hóa γ-secretase trên ngân hàng thuốc DrugBank, thư viện các chất phân lập từ các bài thuốc cổ truyền Trung Hoa (TCM) và cơ sở dữ liệu miễn phí về các hợp chất đã thương mại hóa để sàng lọc ảo (ZINC). Kết quả thu được 3 chất từ tập DrugBank, 1 chất từ tập TCM và 2932 chất từ tập ZINC có khả năng hoạt hóa γ-secretase. So sánh với điểm số docking của chất E2212 thu được 2003 chất có khả năng hoạt hóa γ-secretase.