Nghiên cứu sàng lọc ảo các chất có khả năng gắn kết với CXCR2 trên vùng ALLOSTERIC nội bào

Tóm tắt

Các chemokin và thụ thể của chúng có vai trò quan trọng trong hệ thống miễn dịch và các phản ứng viêm do đó có liên quan đến đa dạng các bệnh như HIV, viêm khớp, đa xơ cứng, bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính, Lupus, hen suyễn, viêm loét đại tràng, chấn thương tái tưới máu, xơ nang và ung thư. CXCR2 là một thụ thể chemokin có ái lực cao đối với các ELR+ chemokin (CXCL1-3, 5-8) và giữ một vai trò quan trọng trong bệnh sinh liên quan đến các phản ứng viêm và ung thư. Bên cạnh đó còn có một loại chất ức chế CXCR2 khác là chất ức chế allosteric - ngăn chặn chức năng của CXCR2 bằng cách chặn tín hiệu của thụ thể này. Hiện nay, các nghiên cứu về chất ức chế llosteric trên CXCR2 vẫn còn rất hạn chế và vẫn chưa có nghiên cứu nào tập trung tìm kiếm các chất ức chế allosteric này. Đề tài "Nghiên cứu sàng lọc ảo các chất có khả năng kết với CXCR2 trên vùng allosteric nội bào" được tiến hành với mục tiêu sàng lọc tìm kiếm các chất có khả năng gắn kết với CXCR2 trên vùng allosteric nội bào. Nội dung thực hiện của đề tài bao gồm: (i) Thu thập cơ sở dữ liệu các chất ức chế thụ thể CXCR2; (ii) Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore dựa trên navarixin và danirixin là hai chất ức chế chọn lọc CXCR2 trên vùng allosteric nội bào đang được thử nghiệm trên lâm sàng; (iii) Xây dựng mô hình 2D-QSAR từ cơ sở dữ liệu các chất ức chế CXCR2; (iv) Xây dựng cấu trúc CXCR2 dựa trên kỹ thuật mô tả tính tương đồng và xây dựng mô hình  mô tả phân tử docking trên khoang allosteric nội bào của CXCR2; (v) Ứng dụng sàng lọc ảo tìm kiếm các chất tiềm năng từ ngân hàng thuốc Drugbank, thư viện các chất phân lập từ các bài thuốc cổ truyền Trung Hoa (TCM) và cơ sở dữ liệu miễn phí các chất đã thương mại hóa (ZINC); (vi) Đánh giá hấp thu - phân bố - chuyển hóa - thải trừ - độc tính (ADMET) của các các chất sàng lọc được.

Phương pháp nghiên cứu

- Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore

- Xây dựng mô hình 2D-QSAR

- Xây dựng mô hình homology CXCR2

- Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking

- Đánh giá hấp thu - phân bố - chuyển hóa - thải trừ - độc tính (ADMET)

- Ứng dụng sàng lọc ảo

Kết luận

Kết quả đề tài thu được 46 chất có tiềm năng gắn kết với CXCR2 trên vùng allosteric nội bào. Các chất tiềm năng này được kì vọng là có khả năng ức chế CXCR2 nhưng muốn xác định hoạt tính ức chế một cách chính xác cần phải tiến hành thêm các nghiên cứu tiếp theo như: (i) Tiến hành docking trên CXCR1 để dự đoán khả năng gắn kết chọn lọc trên CXCR2 của 46 chất tiềm năng này; (ii) Chạy mô phỏng động lực học phân tử 46 chất tiềm năng này để đánh giá khả năng tương tác của các chất trong điều kiện cấu trúc mục tiêu linh động; (iii) Thử nghiệm hoạt tính sinh học in vitro và in vivo của 46 chất tiềm năng này trên CXCR2 và đồng thời đánh giá mức độ chọn lọc trên CXCR2 so với CXCR1, đặc biệt là 8 chất ZINC63075112, ZINC63406194, ZINC63625972, ZINC64097988, ZINC20945663, ZINC3878101, ZINC8294824 và ZINC39361666.