Tổng hợp và thử tác dụng ức chế tế bào ung thư của một số dẫn chất halogen của (E)-N’-(2”-Hydroxy-4”-methoxybenzyliden)-2-(4’-oxoquinazolin-3’(4’H)-yl)acetohydrazid

Tóm tắt

Tìm kiếm các thuốc điều trị ung thư theo các phân tử đích hiện đang là hướng đi chung của nhiều nhà nghiên cứu. Ngày càng nhiều mục tiêu phân tử được xác định. Một trong số đó là caspase - một nhóm gồm ít nhất 14 enzym protease có vai trò quan trọng trong việc kích hoạt quá trình chết theo chu kỳ của tế bào, cụ thể là procaspase-3, một trong các yếu tố cần thiết trong quá trình tự chết của tế bào. Lượng procaspase-3 trong các tế bào ung thư của người lớn hơn rất nhiều so với trong các tế bào bình thường. Khi hoạt hóa procaspase-3 có thể khôi phục lại quá trình chết theo chu kỳ của các tế bào ung thư. Chất hoạt hóa procaspase-3 (PAC-1 - hình 1) đã tỏ ra có nhiều hứa hẹn trên một số mô hình ung thư. Kết quả nghiên cứu tổng hợp một số dẫn chất của PAC-1 với phần A là dẫn chất oxoquinazolin và phần C là dẫn chất nhân thơm của nhóm nghiên cứu Bộ môn Hóa Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội đã mang lại 4 chất có độc tính tế bào mạnh hơn hơn 5-fluorouracil (chất đối chứng dương tính), trong đó có chất đầu dãy (E)-N'-(2"-Hydroxy-4"-methoxybenzyliden)-2-(4'-oxoquinazolin-3'(4'H)-yl)acetohydrazid (5a). Chính vì vậy chúng tôi đã tiếp tục tổng hợp các dẫn chất halogen của 5a nhằm tìm kiếm các chất có hoạt tính mạnh hơn, đồng thời làm rõ thêm liên quan cấu trúc - tác dụng của nhóm này.

Nguyên liệu

Dung môi, hóa chất và thiết bị: Các hóa chất, dung môi được nhập từ Công ty Merck hoặc Sigma-Aldrich và được sử dụng trực tiếp. Các dòng tế bào thử nghiệm được mua từ Ngân hàng Tế bào Ung thư của Viện Nghiên cứu khoa học sinh học và công nghệ Hàn Quốc.

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp hóa học: Các acetohydrazid được tổng hợp theo sơ đồ.

- Xác định cấu trúc: Sử dụng các phương pháp phổ bao gồm: Phổ hồng ngoại (IR); phổ khối (MS); phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H-NMR, ¹³C-NMR).

- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư trên 3 dòng tế bào ung thư người là SW620 (ung thư đại tràng), PC3 (ung thư tuyến tiền liệt), và NCI-H23 (ung thư phổi) bằng phương pháp đo màu cải tiến. IC₅₀ được tính theo phương pháp Probits

Kết luận

Đã tổng hợp được 4 dẫn chất acetohydrazid mới (5b-e) và thử độc tính tế bào trên các dòng tế bào ung thư người SW620, PC-3, và NCI-H23. Cả 4 chất mới tổng hợp còn lại đều thể hiện độc tính cao hơn 5-FU và mạnh hơn PAC-1 khoảng 3 lần, trong đó dẫn chất thế brom (5e) là có hoạt lực mạnh nhất. Kết quả này cho phép chúng tôi hy vọng có thể tìm kiếm thêm các chất có hoạt tính mạnh hơn trong nhóm dẫn chất acetohydrazid mang khung 3,4-dihydro-4-oxoquinazolin này.