Tổng hợp và đánh giá tác động ức chế lipase tuỵ của các dẫn chất 4’-N-(4-hydroxybenzylamino)chalcon

Tóm tắt

Thừa cân béo phì ngày càng phổ biến và trở thành thách thức đối với chương trình chăm sóc sức khỏe ở nhiều quốc gia. Theo WHO, năm 2016 trên 1,9 tỷ người trưởng thành bị thừa cân. Tại Việt Nam, người trưởng thành thừa cân béo phì chiếm 25 % dân số. Ngoài yếu tố thẩm mỹ, thừa cân béo phì còn là yếu tố nguy cơ của bệnh tim mạch, đái tháo đường và một số bệnh ung thư. Ức chế lipase tụy, enzym chuyển hóa chất béo tại ruột, là một hướng điều trị béo phì bằng thuốc. Duy nhất Orlistat hiện nay được Cục Quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận điều trị béo phì theo hướng này. Nhu cầu tìm kiếm các phân tử thuốc mới cho tác dụng tương tự với ít tác dụng phụ hơn Orlistat do đó nhận được sự quan tâm. Flavonoid trong đó có chalcon là nhóm hợp chất tự nhiên và tương đối an toàn gần đây được báo cáo có hoạt tính ức chế lipase tụy. Nghiên cứu này trình bày quy trình tổng hợp và đánh giá tác động ức chế lipase tuỵ in vitro của các dẫn chất 4'-N-(4-hydroxybenzylamino)chalcon.

Nguyên liệu

4-Hydroxybenzaldehyd, 4-aminoacetophenon, natri borohydrid, benzaldehyd, 2-clorobenzaldehyd, 4-clorobenzaldehyd, 3-clorobenzaldehyd, 4-hydroxybenzaldehyd, 2-cloro-6-florobenzaldehyd, 4-benzyloxybenzaldehyd, 2,5-dimethoxybenzaldehyd, 3-pyridinecarboxaldehyd, 4-pyridinecarboxaldehyd từ Công ty Acros Organics và Sigma-Aldrich; dung môi hữu cơ từ Trung Quốc theo tiêu chuẩn tổng hợp. p-Nitrophenylpalmitat, p-nitrophenol, tris(hydroxymethyl)aminomethan, porcin pancreatic lipase type II (L-3126) từ Công ty Sigma-Aldrich theo tiêu chuẩn phân tích. Phản ứng được theo dõi bằng sắc ký lớp mỏng silica gel 60 GF₂₅₄ (hãng Merck). Điểm chảy đo trên máy Gallenkamp, phổ IR đo trên máy FTIR-Equinox 55 de Bruker, phổ MS đo trên máy LC-MS Shimadzu; phổ NMR đo trên máy Bruker UltraShield 500 MHz. Mẫu thử nghiệm sinh học tiến hành trên đĩa 96 giếng và máy UV Imark Microplate Reader.

Phương pháp

- Phương pháp tổng hợp: 4'-N-(4-hydroxybenzylamino)chalcon được tổng hợp qua 2 giai đoạn:

            + Tổng hợp dẫn chất acetophenon mang nhóm amin thế (1) bằng phương pháp amin hoá khử từ 4-hydroxybenzaldehyd và 4-aminoacetophenon.

+ Tổng hợp dẫn chất 4'-N-(4-hydroxybenzylamino)chalcon (2a-2i) bằng phương pháp ngưng tụ Claisen-Smith từ (1) và 9 dẫn chất của benzaldehyd.

- Đánh giá tác động ức chế lipase tuỵ in vitro

Kết luận

Trong nghiên cứu này, 9 dẫn xuất 4'-N-(4-hydroxybenzylamino)chalcon mới được tổng hợp qua hai giai đoạn (hiệu suất 29-68 %). Các dẫn xuất được kiểm tra độ tinh khiết, xác định cấu trúc bằng phương pháp phổ hoá và đánh giá tác động ức chế lipase tuỵ in vitro. Trong đó, 1 dẫn chất có IC₅₀ > 120 µM, 7 dẫn chất có 60 µM < IC₅₀ < 120 µM và dẫn chất ((E)-3-(2-cloro-6-fluorophenyl)-1-(4((4hydroxybenzyl)amino)phenyl)prop-2-en-1-on) có hoạt tính cao nhất (IC₅₀ = 57,80 µM).