Nghiên cứu sàng lọc ảo các chất ức chế trực tiếp IRE1α – RNASE

Tóm tắt

Stress lưới nội chất (Endoplasmic Reticulum Stress) trường diễn là căn nguyên của một số bệnh như đái tháo đường type I, thoái hóa thần kinh, đột quỵ, xơ phổi, hội chứng chuyển hóa, viêm, ung thư và bệnh tim. Inositol - Requiring Enzyme 1α (IRE1α) là protein tham gia điều hoà một trong ba con đường tín hiệu của đáp ứng protein chưa được cuộn gấp (Unfolded Protein Response - UPR) trước tình trạng stress lưới nội chất của tế bào. Tới nay chỉ có duy nhất nhóm cấu trúc hydroxy aryl aldehyd (HAA) được chứng minh là có khả năng ức chế trực tiếp IRE1α - RNase. Việc tìm ra các chất ức chế trực tiếp IRE1α - RNase thuộc các nhóm cấu trúc khác là rất cần thiết vì tiềm năng của IRE1α - Rnase cũng như độc tính của nhóm aldehyd của HAA.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứu  

- Kết hợp cả hai phương pháp sàng lọc dựa trên cấu trúc protein và dựa trên ligand trên ba tập dữ liệu: ZINC12, TCM và DB .

- Bốn mô hình in silico được sử dụng để sàng lọc là: mô hình 3D pharmacophore; huấn luyện bản đồ tự tổ chức dựa trên tương quan giữa hoạt tính và các thông số mô tả của phân tử 2D; đánh giá ADMET (hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ - độc tính); mô hình docking phân tử.

Kết luận

Việc dock 579 chất ức chế IRE1α - Rnase tiềm năng thành công vào cả hai protein với điểm số thấp hơn điểm số docking của ligand đồng kết tinh MKC9989 được coi là kết quả sàng lọc. Tuy nhiên, khi phân tích thống kê các tương tác của 579 chất này với protein, số lượng tương tác quan trọng với Lys907 rất ít do tương tác này là một liên kết cộng hóa trị. Do phương pháp docking thông thường và sàng lọc dựa trên điểm số docking có thể làm bỏ sót các chất tiềm năng, nghiên cứu đề nghị thực hiện phương pháp docking cộng hóa trị trên 1.824 chất thỏa mãn các ngưỡng sàng lọc ADMET song song với docking thông thường. Hai kết quả docking này sẽ được so sánh với nhau để chọn ra các chất tối ưu cho nghiên cứu mô phỏng động học phân tử hoặc thử nghiệm in vitro. Hy vọng nghiên cứu này sẽ góp phần tìm ra những nhất ức chế trực tiếp IRE1α - RNase tiềm năng và mở ra hướng điều trị mới cho một số bệnh do stress lưới nội chất.