Nghiên cứu và xây dựng mô hình in silico trên các dẫn chất ức chế bơm ngược ABCG2/BCRP

Tóm tắt

Hiện nay tình trạng đa đề kháng thuốc (Multi Drug Resistance) gây cản trở rất lớn trong việc điều trị bệnh ung thư và là mối lo ngại chủ yếu trên lâm sàng. Các bơm kháng thuốc như ABCG2, ABCB1 (P-glycoprotein) và ABCC1 (MRP1) là các yếu tố chính dẫn đến ung thư đa đề kháng. Trong nhiều thập kỷ, các nhà nghiên cứu đã nỗ lực phát triển các chất ức chế ABCG2, một trong số đó là Ko143-dẫn chất của FTC nhưng vẫn còn một số hạn chế. Vì vậy, việc phát triển thuốc mới nhằm gia tăng nồng độ thuốc trong tế bào mang đến kết quả điều trị ung thư tích cực hơn là vấn đề mới đang được quan tâm hiện nay. Tuy nhiên, phát triển thuốc mới là một quá trình lâu dài và tốn kém, nhất là giai đoạn xác định chất khởi nguồn. Vì vậy, mô hình sàng lọc ảo ra đời nhằm khắc phục các nhược điểm của quá trình này. Nghiên cứu và xây dựng các mô hình in silico trên các dẫn chất ức chế bơm ngược ABCG2/BCRP được thực hiện với các nội dung sau: (i) Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore dựa theo cấu trúc protein và dựa theo ligand. (ii) Xây dựng mô hình 2D-QSAR trên các chất có hoạt tính ức chế ABCG2. (iii) Xây dựng mô hình tự tổ chức từ các thông số mô tả tương quan với hoạt tính ức chế ABCG2. (iv) Xây dựng mô hình mô tả phân tử docking. (v) Ứng dụng các mô hình sàng lọc ảo trên các ngân hàng ZINC12, Drugbank, thư viện các thuốc cổ truyền Trung Hoa.

Phương pháp nghiên cứu

Mô hình 3D-Pharmacophore được xây dựng bằng phần mềm LigandScout 4.3 theo hai cách là dựa theo protein và dựa theo ligand. Ngoài ra, còn tiến hành đánh giá LOO, đánh giá Roy cũng như hệ số tương quan phù hợp CCC.

Kết luận

Kết quả sàng lọc trên tập ZINC, DrugBank, thư viện các thuốc cổ truyền Trung Hoa thu được các chất có tiềm năng ức chế ABCG2 đã được thử nghiệm trên lâm sàng như DB0928, một số thuốc đang thử lâm sàng pha 2 trong điều trị Lupus, ung thư phổi, ung thư vú như DB11798, DB07642, DB09010 và các chất Stercurensin, 2 4 2' 4'-Tetrahydroxychalcon có hoạt tính trong điều trị ung thư và khối u. Từ những kết quả thu được cho thấy mô hình có khả năng dự đoán và sàng lọc tốt, có thể ứng dụng tìm các chất có hoạt tính ức chế ABCG2 trong tương lai. Kết quả phân tích và điểm số docking cùng với giá trị pIC₅₀ dự đoán, nghiên cứu đề nghị tiến hành tiếp tục mô phỏng động học phân tử, nghiên cứu in vitro, in vivo trên 46 chất thuộc hai tập DrugBank và thư viện thuốc cổ truyền (ZINC33680166, ZINC59460559, DB07993, DB07994, DB07183, DB06856, DB05928, stercurensin, 2 4 2' 4'-tetrahydroxychalcon.