Tổng hợp và thử tác dụng kháng nấm của một số dẫn chất dihydroxybenzofuran mới

Tóm tắt

Các thuốc chống nấm đầu tiên xuất hiện vào những năm 1950, tuy nhiên chỉ có amphotericin B và nystatin có độc tính thấp và được phép sử dụng trên lâm sàng. Những năm 1980 các thuốc thuộc họ azol được nghiên cứu phát triển và dùng nhiều trong điều trị nấm. Giữa những năm 1990 và 2000, số lượng thuốc kháng nấm có sẵn đã tăng gấp đôi, từ dưới 10 thuốc đến hơn 20 thuốc. Các thuốc chống nấm phát triển ổn định trong 30 năm, mặc dù số lượng thuốc vẫn còn hạn chế. Ngày nay, việc điều trị bệnh nấm rất khó khăn vì xuất hiện sự kháng thuốc của các chủng nấm (đặc biệt nhóm azol và echinocandin).

(-)-Cercosporamid là một chất có nguồn gốc tự nhiên được phân lập từ môi trường nuôi cấy một loài nấm gây bệnh trên thực vật: Cercosporidium henningsii. (-)-Cercosporamid ức chế chọn lọc PKC1 kinase của Candida albicans, một trong những loài nấm liên quan nhiều nhất đến nhiễm nấm xâm lấn, và gây tỷ lệ tử vong cao. Năm 1992, Michael A. Conover và CS. đã khẳng định phần dihydroxybenzofuran trong cấu trúc đóng vai trò quan trọng trong hoạt tính kháng nấm của (-)-cercosporamid.

            Dựa vào cơ chế kháng nấm của fluconazol, cơ chế kháng azol của các chủng nấm và lựa chọn (-)-cercosporamid làm chất dẫn đường; nhóm nghiên cứu chúng tôi giữ nguyên bộ khung mang hoạt tính dihydroxybenzofuran, thiết kế, tổng hợp 2 hợp chất mới và thử hoạt tính kháng nấm của 2 chất tổng hợp được trên 4 chủng C. albicans đã kháng fluconazol.

Dung môi, hóa chất, dụng cụ

      Các hóa chất, dung môi được mua từ các nhà cung cấp (Công ty hóa chất Aldrich, Merck, Acros) với độ tinh khiết trên 98% và sử dụng không qua tinh chế. Sắc ký lớp mỏng (TLC) thực hiện trên bản mỏng silica gel 60_F254 (Merck) và quan sát dưới đèn UV, bước sóng 254 nm. Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng máy Electrothermal digital IA9300. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân được ghi trên máy Bruker Avance 400 với TMS làm chất chuẩn nội, độ dịch chuyển hóa học (δ) được báo cáo theo số liệu ppm. Phổ khối được đo trên máy Waters Acquity UPLC ZQ 2000 với kỹ thuật ion hóa phun điện tử (ESI).

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn chất.

- Thử tác dụng kháng nấm.

Kết luận

      Đã tổng hợp thành công 2 dẫn chất dihydroxybenzofuran qua 8 và 10 bước, bằng các phản ứng hóa học thông thường như: acyl hóa, O-alkyl hóa, tách loại nhóm bảo vệ benzyl, iodo- hóa, cyanid hóa, phản ứng đóng vòng. Cấu trúc của các chất tổng hợp đã được khẳng định bằng các phương pháp ¹H-NMR, MS. Các chất tổng hợp khi phối hợp với fluconazol có khả năng ức chế sự phát triển của 4 dòng nấm đã kháng fluconazol với phần trăm ức chế sự phát triển từ 4,4 đến 77,6%.