Cải tiến quy trình tổng hợp một số dẫn chất 1,3,4-oxadiazol-2-amin bằng phương pháp đóng vòng qua trung gian oxy hóa I2 thông qua sự tạo thành liên kết C-O

Tóm tắt

Các dẫn chất 1,3,4-oxadiazol là các hợp chất dị vòng 5 cạnh được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, hóa dược và có nhiều hoạt tính sinh học tiềm năng. Đặc biệt, cấu trúc diazol mang nhóm 2-amin là khung có giá trị trong thiết kế thuốc. Vì vậy, sự phát triển phương pháp tổng hợp các dẫn chất diazol mang nhóm 2-amin là cần thiết trong việc nghiên cứu tìm kiếm thuốc mới. Các công trình nghiên cứu trên thế giới đã công bố nhiều dẫn chất 1,3,4-oxadiazol-2-amin có hoạt tính sinh học tiềm năng như: kháng khuẩn, chống oxy hóa, hạ đường huyết, hạ huyết áp, chống ung thư, chống co giật, kháng viêm, kháng nấm,...

Trong nghiên cứu đã đăng trên Tạp chí Dược học số 484 (08/2016), các dẫn chất 1,3,4-oxadiazol-2-amin này đã được tổng hợp thành công bằng phương pháp đóng vòng các dẫn chất semicarbazon qua trung gian oxy hóa I₂ trong dung môi 1,4-dioxan thông qua sự tạo thành liên kết C-O. Tuy nhiên, phương pháp tổng hợp có hiệu suất chưa cao và quá trình tinh chế khó khăn do xuất hiện nhiều tạp trong quá trình tổng hợp, thường sử dụng sắc ký cột để tinh chế, tốn nhiều thời gian và chi phí.

Do vậy, mục đích của nghiên cứu này là thay đổi dung môi, điều kiện phản ứng và phương pháp tinh chế để nâng cao hiệu suất tổng hợp, tạo nguồn nguyên liệu dồi dào để tổng hợp các dẫn chất khác từ khung 1,3,4-oxadiazol-2-amin. Các dẫn chất này sẽ tiếp tục thử nghiệm trên hoạt tính chống ung thư và một số hoạt tính sinh học khác cũng như là nguyên liệu đầu cho các nghiên cứu tiếp.

Nguyên liệu

Các hóa chất, dung môi được mua từ các nhà cung cấp (Aldrich, Merck, Acros) với độ tinh khiết trên 98% và sử dụng không qua tinh chế. Sắc ký lớp mỏng thực hiện trên bản mỏng silica gel 60 F₂₅₄. Sắc ký cột sử dụng silica gel cỡ hạt 0,040 - 0,063 mm. Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng máy Buchi B540. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân đo trên máy Bruker Avance II 500 MHz tại Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam với TMS làm chất chuẩn. Khối phổ được đo trên máy sắc ký lỏng - khối phổ (LC-MS) Shimadzu tại Viện Kiểm nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh với kỹ thuật ion hóa (ESI).

Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu này sử dụng phản ứng đóng vòng các dẫn chất semicarbazon qua trung gian oxy hóa I₂ trong dung môi là 1,4-dioxan hoặc H₂O để tổng hợp các dẫn chất 1,3,4-oxadiazol-2-amin thông qua sự tạo thành liên kết C-O.

Kết luận

Với sự thay đổi dung môi phản ứng là nước, mười dẫn chất 1,3,4-oxadiazol-2-amin đã được tổng hợp thành công bằng phương pháp đóng vòng các dẫn chất semicarbazon qua trung gian oxy hóa I₂ thông qua sự tạo thành liên kết C-O với hiệu suất cao từ 70 - 90%. Cấu trúc các sản phẩm được xác định bằng các phổ IR, MS, ¹H-NMR và ¹³C-NMR. Phản ứng này tiếp tục được sử dụng để tổng hợp thêm các aldehyd ban đầu là dị vòng. Các sản phẩm này được thử tác dụng sinh học như kháng khuẩn, kháng nấm và độc tế bào; đồng thời cũng là nguyên liệu cho các nghiên cứu tiếp theo.