Tổng hợp và thử tác dụng ức chế tế bào ung thư của một số dẫn chất acetohydrazid có khung 3,4-dihydro-4-oxoquinazolin

Tóm tắt

Tìm kiếm các thuốc điều trị ung thư vẫn đang là vấn đề được quan tâm hiện nay. Ngoài các nhóm thuốc chữa ung thư cổ điển, cùng với sự phát triển của công nghệ cao, ngày càng nhiều các phân tử đích được phát hiện. Một trong số các phân tử đích thu hút được nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học là caspase - một nhóm gồm ít nhất 14 enzym protease có vai trò quan trọng trong việc kích hoạt quá trình chết theo chu kỳ của tế bào. Trong số đó, caspase-3, có trong tế bào dưới dạng zymogen hoạt lực thấp tên là procaspase-3, là một trong các yếu tố cần thiết trong quá trình tự chết của tế bào. Lượng procaspase-3 trong các tế bào ung thư người lớn hơn rất nhiều so với trong các tế bào bình thường. Có bằng chứng cho thấy khi hoạt hóa procaspase-3 có thể khôi phục lại quá trình chết theo chu kỳ của các tế bào ung thư. Chất hoạt hóa procaspase-3 (PAC-1) đã tỏ ra có nhiều hứa hẹn trên một số mô hình ung thư. Nghiên cứu liên quan cấu trúc-tác dụng của PAC-1 cho thấy vai trò quan trọng của nhóm chức acetylhydrazon (vùng B) nhờ vào khả năng tạo phức với ion kẽm (Zn²⁺). Nhân oxoquinazolin cũng có mặt trong nhiều hoạt chất có tác dụng ức chế mạnh tế bào ung thư. Nghiên cứu đã tiến hành tổng hợp một số dẫn chất của PAC-1 với phần A là dẫn chất oxoquinazolin và phần C là dẫn chất nhân thơm.

Nguyên liệu

Các hóa chất, dung môi được nhập từ Công ty Merck hoặc Sigma-Aldrich và được sử dụng trực tiếp. Nhiệt độ nóng chảy được đo bằng máy Gallenkamp Melting Point Apparatus (Anh). Sắc ký lớp mỏng sử dụng bản mỏng nhôm tráng sẵn silicagel GF-254. Phổ hồng ngoại được ghi bằng máy GX-Perkin-Elmer (Mỹ). Phổ cộng hưởng từ hạt nhân được ghi bằng máy Bruker AV-500 với DMSO-d₆ làm dung môi; Phổ khối lượng được ghi bằng máy đo khối phổ PE Biosystems API2000 (Mỹ).

Các dòng tế bào thử nghiệm được mua từ Ngân hàng Tế bào Ung thư của Viện Nghiên cứu Khoa học Sinh học và Công nghệ Hàn Quốc (KRIBB). Môi trường nuôi cấy và các hóa chất để thử tác dụng sinh học khác được mua của GIBCO Co. Ltd. (Mỹ).

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp hóa học.

- Xác định cấu trúc: Sử dụng các phương pháp phổ bao gồm: Phổ hồng ngoại (IR); phổ khối (MS); phổ cộng hưởng từ hạt nhân (¹H-NMR, ¹³C-NMR).

- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư: Thực hiện tại Khoa Dược, Trường Đại học Chungbuk, Chonju, Hàn Quốc trên 3 dòng tế bào ung thư người là SW620 (ung thư đại tràng), PC3 (ung thư tuyến tiền liệt), và NCI-H23 (ung thư phổi) bằng phương pháp đo màu cải tiến. IC₅₀ được tính theo phương pháp Probits và lấy kết quả trung bình của 3 lần thực nghiệm độc lập (SD ≤ 10%). LogP được xác định dựa trên phần mềm KowWin 10.0.

Kết luận

Đã tổng hợp được 5 dẫn chất acetohydrazid mới (5a-e) và thử độc tính tế bào trên các dòng tế bào ung thư người SW620, PC-3, và NCI-H23. Ngoài chất 5e, 4 chất mới tổng hợp còn lại đều thể hiện độc tính cao hơn 5-FU, bằng hoặc mạnh hơn PAC-1 trên các dòng tế bào thử nghiệm, trong đó 2 chất 5b và 5c với nhóm thế methyl trên khung quinazolin có hoạt tính mạnh nhất, mạnh gấp đôi PAC-1.