Tổng hợp và xác định độ tinh khiết của tạp chất liên quan D (N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl]-2-nitroacetamid) của ranitidin

Tóm tắt

Ranitidin là một trong số những thuốc được ưu tiên sử dụng cho các bệnh nhân điều trị ngoại trú trong điều trị bệnh viêm loét dạ dày tá tràng, trào ngược dạ dày thực quản. Dược điển Việt Nam V và các dược điển tham chiếu đều quy định phải kiểm tra tạp A, D, J, và H trong nguyên liệu và thành phẩm ranitidin. Hiện nay, hệ thống kiểm nghiệm thuốc quốc gia chưa cung cấp các tạp chuẩn này. Ngoài ra, tạp chất D có một số độc tính đáng quan ngại như kích ứng mắt nghiêm trọng, kích ứng đường hô hấp. Cho đến nay, trên thế giới có rất ít tài liệu liên quan đến tổng hợp tạp D và tại Việt Nam, chưa có tác giả nào công bố nghiên cứu tổng hợp tạp chất liên quan D của ranitidin. Xuất phát từ thực tiễn trên, nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu tổng hợp và xây dựng quy trình xác định độ tinh khiết của tạp D của ranitidin.

Nguyên liệu

Ranitidin hydroclorid được sử dụng để tổng hợp tạp D có số lô R-035DC0918CEP, hạn dùng 22/09/2023, độ ẩm 0,21% và độ tinh khiết 99,91% tính trên chế phẩm khan.

Hóa chất và dung môi: Cloroform, amoniac, ethyl acetat, isopropanol, methanol, natri hydroxyd, kali pyroantimonat, nước cất đạt tiêu chuẩn phân tích. Methanol, acetonitril, triethylamin (TEA) đạt tiêu chuẩn sắc ký lỏng. Silica gel (0,015 - 0,040 mm), bản mỏng silica gel GF₂₅₄.

Thiết bị: Hệ thống HPLC-PDA Waters Alliance 2695XE. Máy khuấy từ gia nhiệt IKA. Máy quang phổ IR Shimadzu. Máy quang phổ UV-Vis Shimadzu MPC-2200. Máy LC-MS Agilent 1200 nguồn ESI. Máy cộng hưởng từ hạt nhân Bruker Advance II.

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp tạp D.

- Tinh chế sản phẩm tổng hợp.

- Thử tinh khiết sản phẩm tinh chế.

- Xác định cấu trúc: Sử dụng các phổ UV, IR, NMR.

- Xác định độ tinh khiết của tạp D bằng HPLC-PDA.

Kết luận

Tạp D đã được tổng hợp thành công từ ranitidin hydroclorid và natri hydroxyd với hiệu suất trung bình toàn quy trình trên 57% và có độ tinh khiết sắc ký trên 99,5% tính trên chế phẩm nguyên trạng, đủ điều kiện để thiết lập chất đối chiếu trong kiểm nghiệm tạp chất liên quan của ranitidin hydroclorid.