Cải tiến quy trình tổng hợp mesna qua trung gian natri S-(2-sulfonatoethyl)sulfurothioat

Tóm tắt

Mesna là hóa dược nằm trong danh mục thuốc thiết yếu của Dược thư Quốc gia Việt Nam lần thứ VI, được sử dụng nhiều trong hóa trị liệu ung thư để dự phòng tác dụng độc hại của ifosfamid và cyclophosphamid. Những năm gần đây, chúng tôi đã triển khai nghiên cứu tổng hợp hoạt chất này nhằm tìm ra phương pháp phù hợp, có thể ứng dụng vào thực tế điều kiện Việt Nam. Trong nghiên cứu trước, chúng tôi đã công bố phương pháp mới tổng hợp mesna từ nguyên liệu: 1,2-dicloroethan qua trung gian muối Bunte natri S-(2-sulfonatoethyl)sulfurothioat ở quy mô phòng thí nghiệm. Phương pháp này có triển vọng áp dụng nhờ ưu điểm: Sử dụng nguyên liệu hoá chất dễ đáp ứng ở quy mô lớn (alkyl halogenid, natri thiosulfat và acid sulfuric), quy trình và thiết bị tổng hợp khá đơn giản, các chất thải (natri clorid, natri sulfat, ethanol) khá thân thiện với môi trường. Tuy nhiên, thời gian thực hiện các phản ứng còn khá dài và hiệu suất chưa cao (đạt 23% tính từ natri 2-cloroethansulfonat) thấp hơn so với phương pháp tổng hợp mesna qua trung gian guanidini 2-mercaptoethansulfonat (40 %), natri benzoylthioethansulfonat (50 %) và trithiocarbonat (47 %) quá trình tinh chế muối Bunte gặp nhiều khó khăn. Chính vì vậy, phương pháp qua trung gian muối Bunte cần được tiếp tục tối ưu hóa để tìm ra các thông số phản ứng thích hợp. Mục tiêu của nghiên cứu là khảo sát được các thông số quy trình tổng hợp; tinh chế mesna qua trung gian natri S-(2-sulfonatoethyl)sulfurothioat và nâng cao hiệu suất ở quy mô phòng thí nghiệm.

Nguyên liệu

Natri 2-cloroethansulfonat được tổng hợp tại Phòng thí nghiệm BM. Công nghiệp Dược, Trường Đại học Dược Hà Nội. Các hóa chất khác đạt tiêu chuẩn tinh khiết hóa học: Acid sulfuric, dung dịch acid hydrocloric đặc (36,5 %), natri hydroxid, natri thiosulfat pentahydrat, 1,4-dioxan, ethanol, methanol, natri sulfit, ethanol 96 %, mesna chuẩn (99,5 %, Hãng Merck).

Phương pháp nghiên cứu

Mesna được tổng hợp từ natri 2-cloroethansulfonat qua 2 giai đoạn: (i) tổng hợp natri S-(2-sulfonatoethyl)sulfurothioat (muối Bunte) và (ii) tổng hợp mesna từ muối Bunte. Sắc ký lớp mỏng được thực hiện trên bản mỏng silicagel 60 F₂₅₄ (Merck) 70-230 mesh với các hệ dung môi khai triển: n-BuOH : AcOH : H₂O = 9,0 : 2,0 : 2,5 và n-BuOH : AcOH : H₂O = 5,0 : 2,5 : 2,5).

 Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng phân tích các phổ: Phổ hồng ngoại (IR), khối lượng (MS) và cộng hưởng từ hạt nhân proton (¹H-NMR), carbon 13 (¹³C-NMR).

Kết luận

Đã cải tiến được quy trình tổng hợp, tinh chế mesna ở quy mô 10 g/mẻ từ nguyên liệu từ natri 2-cloroethansulfonat qua trung gian muối Bunte (natri S-(2-sulfonatoethyl)sulfurothioat) với hiệu suất toàn quá trình tính từ natri 2-cloroethansulfonat đạt 30,1%, hàm lượng mesna đạt 98,5%.