Tổng hợp một số hợp chất amid mang bộ khung piperazin và piperidin hướng ức chế glutaminyl cyclase trong phòng và điều trị Alzheimer

Tóm tắt

Glutaminyl cyclase (EC 2.5.2.3, QC) là một enzym xúc tác cho quá trình đóng vòng các glutaminyl đầu gắn với nitơ thành acid pyroglutamic và tách loại một phân tử ammoniac. Nồng độ QC mARN được tìm thấy rất cao trong não bộ của bệnh nhân Alzheimer. Nhiều nghiên cứu chỉ ra rằng ức chế hoạt động của enzym QC có thể ngăn sự tạo thành các mảng bám amyloid và cải thiện chức năng não bộ trong thử nghiệm trên chuột bị bệnh Alzheimer. Gần đây nhất, kết quả thử nghiệm lâm sàng phase I của chất ức chế QC, PQ912 đã chỉ ra sự an toàn và khả năng dung nạp tốt trên cả người cao tuổi cũng như các bệnh nhân mắc Alzheimer trẻ tuổi. Dựa trên kết quả khả quan này, hiện nay PQ912 đang tiếp tục được thử nghiệm lâm sàng pha II và góp phần khẳng định việc nghiên cứu các chất ức chế enzym QC mở ra một hướng điều trị mới, nhiều triển vọng cho bệnh Alzheimer.

            Trong nghiên cứu trước, dẫn chất amid của N-(
5-methyl-1H-imidazol-1-yl)propyl-N′-(3-methoxy-4-alkyloxyphenyl)thiourea (1) có tác dụng ức chế QC tốt với IC₅₀ = 19,0 ± 11,0 nM. Dựa trên công thức của chất 1 và giả thuyết về vai trò quan trọng của các chất ức chế QC trong phòng và điều trị bệnh Alzheimer, trong nghiên cứu này, chúng tôi đã thay thế nhóm propanamid ở phần D trong công thức của chất 1 bằng nhóm chức alkyl piperazinamid hoặc alkyl piperidinamid với cầu nối alkyl giữa phần C và phần D gồm 1 hoặc 2 carbon. Các chất sau khi tổng hợp được thử tác dụng ức chế QC bằng phương pháp huỳnh quang.

Dung môi, hóa chất, dụng cụ

      Các hóa chất, dung môi được mua từ các nhà cung cấp với độ tinh khiết trên 98% và sử dụng không qua tinh chế.

Tiến hành sắc ký lớp mỏng; Phổ cộng hưởng từ hạt nhân; Phổ khối;

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp các dẫn chất

- Thử tác dụng ức chế enzym glutaminyl cyclase. Tác dụng ức chế QC của các chất tổng hợp được xác định bằng phương pháp huỳnh quang, giá trị IC₅₀ được tính dựa trên kết quả thu được sau 3 lần tiến hành thí nghiệm độc lập so sánh với IC₅₀ của chất ức chế QC đã được công bố.

Kết luận

      Đã tổng hợp thành công 4 dẫn chất amid mang khung piperazin hoặc piperidin qua 6 bước, bằng các phản ứng hóa học thông thường như: Williamson, thủy phân, oxy hóa, cộng hợp amid, khử hóa, cộng hợp thiourea, tách loại nhóm bảo vệ boc. Cấu trúc của các chất tổng hợp đã được khẳng định bằng các phương pháp ¹H-NMR, MS. Các chất tổng hợp được có tác dụng ức chế enzym QC với IC₅₀ từ 5,5 đến 15,0 nM.