Nghiên cứu khả năng gắn kết và tương tác của các hợp chất tự nhiên trên một số thụ thể kháng sốt rét

Tóm tắt

Ngày nay, tình hình đề kháng của các thuốc trị sốt rét gia tăng. Do đó, việc tìm kiếm các hoạt chất tiềm năng từ nhiều nguồn khác nhau trong tự nhiên, đặc biệt các nhóm chất có trong dược liệu là việc làm cần thiết và có ý nghĩa rất lớn trong việc nghiên cứu thuốc mới có hiệu quả điều trị sốt rét, đặc biệt là trên dòng đề kháng. Hỗ trợ bước đầu cho việc nghiên cứu này là phương pháp docking trên máy tính với tìm hiểu khả năng gắn kết và tương tác của các chất trên các thụ thể tiềm năng, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình khám phá thuốc chống sốt rét mới trong thời gian ngắn, chi phí thấp và hiệu quả cao.

Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase (Pf-DHODH) là enzym mục tiêu quan trọng cho hóa trị liệu chống sốt rét từ Plasmodium falciparum, chịu trách nhiệm chuyển đổi dihydroorotat thành orotat trong quá trình sinh tổng hợp pyrimidin. Dihydrofolate reductase là một enzyme sinh học rất quan trọng cho sự trao đổi chất folat, liên quan đến quá trình sinh tổng hợp dTMP de novo. Enzym thymidylate synthase xúc tác quá trình khử hóa methyl của dUMP thành dTMP với sự chuyển đổi đồng thời 5,10-methylenetetrahydrofolate thành dihydrofolate.

            Protein tyrosyl-tRNA synthetase xúc tác gắn các acid amin vào các RNA vận chuyển quan trong quá trình dịch protein. Việc ức chế enzym này làm ảnh hưởng đến cân bằng các acid amin trong chuỗi protein, dẫn đến ức chế sự sinh sản của ký sinh trùng. Protein tryptophanyl-tRNA synthetase là thành phần thiết yếu cho quá trình dịch mã. Enzym này xúc tác gắn các acid amin vào các RNA vận chuyển quan trọng quá trình dịch protein. Đây được xem là đích tác động hứa hẹn cho thuốc kháng sốt rét.

Hiện tại, trên thế giới và tại Việt Nam các nghiên cứu docking trên thụ thể kháng sốt rét khá nhiều, tuy nhiên chưa thực hiện rộng trên các nhóm chất tự nhiên và với các protein đích còn rời rạc. Chính vì vậy, đề tài hướng đến việc sàng lọc ảo (in silico) thông qua khảo sát khả năng gắn kết và tương tác của các hợp chất có nguồn gốc tự nhiên với các đích tác động tiềm năng. Sau khi chọn lựa các cấu trúc của các protein mục tiêu, quá trình docking được thực hiện để tìm kiếm các chất kháng sốt rét tiềm năng trên các đích tác động. Các chất tiềm năng thu được có thể sử dụng để phát triển thành thuốc điều trị sốt rét mới trong tương lai.

            Phương pháp nghiên cứu

            Quá trình docking được thực hiện vào vị trí gắn kết của protein, vị trí gắn kết của các protein cũng chính là vị trí của các ligand đồng kết tinh với protein.

            Kết luận

Đề tài đã xác định được PfDHFR-TS (chưa đề kháng - 1J3I, đề kháng - 4DP3), Tyrosyl-tRNA synthetase (3VGJ), Tryptophanyl-tRNA synthetase (4J75) là mục tiêu tác động cho các thuốc kháng sốt rét. Nhiều ligand có xu hướng gắn chặt vào protein Tryptophanyl-tRNA synthetase hơn nên Tryptophanyl-tRNA synthetase được xem như là đích tác động tiềm năng. Đề tài đã docking 339 ligand là các hợp chất tự nhiên của 3 nhóm alkaloid, sesquiterpen, flavonoid và thu được các chất gắn kết tiềm năng như Sorafenib (-11,8 kcal/mol), Amentoflavon (-11,5 kcal/mol), 10-Hydroxycamptothecin (-10,8 kcal/mol),... Sorafenib được chọn làm chất khởi nguồn để tối ưu hóa và thiết kế những dẫn chất có hoạt tính sinh học tốt hơn để có thể tiến tới thử nghiệm hoạt tính kháng sốt rét. Để tạo nhiều liên kết hydro (nhóm -NH-CO-NH-) và tương tác p-p (vòng benzen) với các acid amin trong khoang gắn kết do đó nên giữ lại khung cấu trúc của sorafenib và thêm nhóm nhận hydro trong các vòng benzen để tạo liên kết với các acid amin khác; đồng thời giữ lại các nguyên tố halogen do có ái lực gắn tốt với khoang gắn cũng như làm tăng tác dụng.