Nghiên cứu QSAR và mô hình docking trên các chất làm bền cấu trúc G-quadruplex

Tóm tắt

Với tốc độ tăng nhanh của số người bệnh ung thư cùng với tình trạng đề kháng thuốc, dung nạp thuốc và độc tính của thuốc như hiện nay, vấn đề nghiên cứu và phát triển thuốc mới sử dụng trong điều trị ung thư là một nhu cầu thực tế. Hiện nay, telomerase đã mở ra một hướng nghiên cứu mới trong việc tìm ra các thuốc điều trị ung thư. Bên cạnh việc nghiên cứu các chất ức chế telomerase trực tiếp, hướng nghiên cứu về các chất làm bền G-quadruplex để ức chế gián tiếp telomerase cũng rất có tiềm năng để phát triển các thuốc trị ung thư thế hệ mới. G-quadruplex lần đầu tiên được báo cáo cách đây hơn 50 năm. Sự hình thành G-quadruplex tại vùng telomere ADN đóng vai trò như một nút thắt cản trở telomerase bám vào và kéo dài đoạn telomere dẫn đến sự bất tử của tế bào ung thư. Chính vì vậy, các hợp chất có khả năng làm bền cấu trúc G-quadruplex ngày càng thu hút nhiều sự chú ý của các nhà khoa học nghiên cứu về trị liệu ung thư. Nghiên cứu này được tiến hành nhằm xây dựng mô hình 2D-QSAR của các nhóm dẫn chất làm bền cấu trúc G-quadruplex. Đồng thời, mô hình mô tả phân tử docking cũng được tiến hành nhằm giải thích cơ chế tác động của các ligand tiềm năng trên đích tác động G-quadruplex và xác định các nucleotid quan trọng trong vùng gắn kết của cấu trúc G-quadruplex.

            Đối tượng và phương pháp

            - Xây dựng mô hình 2D-QSAR.

            - Xây dựng mô hình docking.

            Kết quả

            Mô hình 2D-QSAR xây dựng được bằng phương pháp PLS có khả năng dự đoán tốt trên cơ sở dữ liệu lớn các hợp chất có khả năng làm bền cấu trúc động G-quadruplex với cấu trúc hóa học đa dạng. Các giá trị đánh giá cho thấy mô hình đều có khả năng dự đoán tốt, và độ lệch pIC₅₀ giữa thực nghiệm và dự đoán < 1. Phân tích kết quả docking trên cấu trúc G-quadruplex cho thấy có sự tương quan thấp giữa hoạt tính sinh học và điểm số docking. Các liên kết giữa ligand và G-quadruplex chủ yếu là liên kết π-π, liên kết hydro và liên kết tiếp xúc van de Waals. Bộ 4 nucleotid quan trọng tại vùng gắn kết G-quadruplex là [G₄; G₁₀; G₁₆; G₂₂] ở cấu trúc nội phân tử và [G_A5; G_A11; G_B17; T_B24] ở cấu trúc hai phân tử. So sánh kết quả docking, mô hình 2D-QSAR được xây dựng có tính ứng dụng cao trong quá trình phát triển thuốc điều trị ung thư và có thể ứng dụng trong sàng lọc những cấu trúc mới có khả năng làm bền cấu trúc G-Quadruplex.