Khảo sát độc tính cấp và bán trường diễn của 8-clorotheophyllin tổng hợp từ theophyllin và N-clorosuccinimid

Tóm tắt

Dẫn chất 8-clorotheophyllin là một thuốc có tác dụng kích thích thần kinh trung ương, thuộc nhóm xanthin, hoạt động như một chất đối kháng thụ thể adenosine. Phối hợp giữa 8-clorotheophylin và diphenhydramin (1:1) được dùng rộng rãi trong bào chế thuốc chống say tàu xe. Hiện nay chưa có cơ sở Hóa Dược nào trong nước sản xuất nguyên liệu có thị phần lớn này.

            Trong nghiên cứu trước đây đã xây dựng qui trình tổng hợp 8-clorotheophyllin đạt hiệu suất và độ tinh khiết cao, có thể phối hợp với diphenhydramin làm nguyên liệu sản xuất thuốc Dimenhydrinat chống say tàu xe. Mặc dù dẫn chất này là sản phẩm trung gian, nhưng được tổng hợp từ một qui trình cải tiến về các điều kiện phản ứng tổng hợp nên cần được chứng minh về độ ổn định và độc tính của nó. Bài báo này thông báo kết quả thử độc tính cấp và bán trường diễn của sản phẩm trên động vật thực nghiệm.

            Nguyên liệu

+ 8-clorotheophyllin tổng hợp tại BM. Hóa Dược, ĐH. Y Dược TP. Hồ Chí Minh.

            + Nguyên liệu dùng làm chất đối chiếu: 8-clorotheophyllin dùng làm chất đối chiếu mua từ Công ty Alfa Aesar^® (Số lô J1253A), hàm lượng 99,3 %.

            + Động vật thực nghiệm: Chuột nhắt trắng chủng Swiss albino.

Phương pháp nghiên cứu độc tính cấp

            Xác định LD₅₀ của các nguyên liệu thuốc trên chuột nhắt trắng bằng đường uống theo phương pháp Behrens.

Kết quả

Trong nghiên cứu này, độc tính cấp và bán trường diễn của sản phẩm 8-clorotheophyllin, điều chế từ theophyllin phản ứng trực tiếp với N-clorosuccinimid được khảo sát theo các phương pháp thử nghiệm độc tính.

            Độc tính cấp: Trên chuột nhắt trắng thử nghiệm, đã xác định LD₅₀ = 581 mg/kg (521,85 - 640,15) với p = 0,05. Độc tính bán trường diễn: Trên chuột nhắt trắng thử nghiệm, 8-clorotheophyllin không gây độc tính bán trường diễn khi cho chuột uống liều 88 mg/kg/ngày (1/10 LD₅₀) liên tục trong 60 ngày. Tất cả các chỉ số theo dõi về tình trạng chung, cân nặng, chức năng tạo máu, chức năng gan, chức năng thận và mô bệnh học gan, thận đều nằm trong giới hạn bình thường, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê so với lô chứng.