Nghiên cứu xây dựng mô hình QSAR nhị phân và Pharmacophore trên các chất ức chế cytochrom P450 3A4
Tóm tắt
Một số thuốc sau khi ra thị trường một vài năm bắt buộc phải rút khỏi thị trường do các tương tác thuốc nghiêm trọng. Đa số các trường hợp tương tác thuốc này có liên quan đến các cytochrom P450 (CYP450). CYP450 hiện nay có khoảng 50 enzym là các protein chứa heme có vai trò chuyển hoá khoảng 80 % các thuốc đang sử dụng trên thị trường. Hiện nay có hơn 50 enzym CYP450, trong đó CYP3A chuyển hóa khoảng 50 % các thuốc. Phân họ CYP3A chiếm gần 40 % tổng số enzym CYP ở gan, nhiều nhất là cytochrom P450 3A4 (CYP3A4). Do đó, tương tác giữa các phân tử thuốc với CYP3A4, đặc biệt là nếu chất này ức chế enzym thuận nghịch hay không thuận nghịch sẽ làm thay đổi đặc tính dược động học của các thuốc khi sử dụng đồng thời. Chính vì vậy, vấn đề tương tác thuốc, đặc biệt là tương tác với CYP450 đang được các nhà khoa học rất quan tâm. Trong nghiên cứu này, hai phương pháp QSAR nhị phân (Binary QSAR - BQSAR) và 3D pharmacophore được sử dụng xây dựng mô hình phân biệt và dự đoán hoạt tính ức chế CYP3A4.
Phương pháp nghiên cứu
- Xây dựng mô hình BQSAR.
- Xây dựng mô hình 3D-Pharmacophore.
Kết quả
Các mô hình dự đoán được xây dựng có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhằm phân biệt được các chất có hoạt tính ức chế và cơ chất của CYP3A4 một cách chính xác. Mô hình BQSAR với 10 thông số mô tả trên 250 chất cho kết quả với độ chính xác của tập kiểm tra theo phương pháp phân chia ngẫu nhiên là 0,84, tập huấn luyện là 0,93. Theo phương pháp đa dạng, BQSAR có độ chính xác của tập kiểm tra là 1,00, tập huấn luyện là 0,90. Hai mô hình pharmacophore của các chất ức chế thuận nghịch và không thuận nghịch CYP3A4 được xây dựng và có độ đúng lần lượt là 0,68 và 0,81. Các mô hình xây dựng được cho thấy có khả năng dự đoán được hoạt tính ức chế các CYP3A4 với độ đúng và độ chính xác khá cao. Các mô hình 3D pharmcophore đều thể hiện được các đặc điểm cơ bản trong cấu trúc của các CYP3A4 và không có sự mâu thuẫn với các công trình nghiên cứu đã được công bố về đặc điểm cấu trúc của các CYP3A4. Đề tài đã có những kết quả nhất định đóng góp những nỗ lực dự đoán sớm các tương tác ức chế của các hoạt chất với CYP P450 đặc biệt là CYP3A4 giúp tiết kiệm thời gian và chi phí trong quá trình phát triển thuốc mới.