Tổng hợp một số dẫn chất 6-(n-butylamino)-2-arylquinazolin-4(3H)-on hướng kháng ung thư

Tóm tắt

Một số nghiên cứu về mối liên quan cấu trúc-tác dụng đã cho thấy các dẫn chất quinazolin-4-on mang nhóm thế 2-aryl và đặc biệt là nhóm thế 6-amino (1, 2, 3) có hoạt tính gây độc mạnh hơn nhiều lần so với ellipticin trên nhiều dòng tế bào; đồng thời có khả năng ức chế enzym topoisomerase (một enzym là mục tiêu phân tử trong điều trị ung thư). Gần đây, khi thử nghiệm các dẫn chất 2-arylquinazolin-4-on mang nhóm thế n-butylamino ở vị trí số 6, chúng tôi nhận thấy một số hợp chất tổng hợp (4,5) có hoạt tính kháng ung thư tốt, mạnh hơn ellipticin khoảng 10 lần, đồng thời kết quả nghiên cứu cũng gợi ý rằng các nhóm thế ở vị trí 2' trên vòng 2-phenyl có ảnh hưởng tốt đến độc tính tế bào. Vì vậy, tiếp tục thiết kế các hợp chất với các nhóm thế khác ở vị trí 2' trên vòng 2-phenyl nhằm tìm kiếm các hợp chất có khả năng gây độc tế bào mạnh. Trong nghiên cứu này, một số dẫn chất 2-aryl-6-butylamino-quinazolin-4-on mới được tổng hợp và thử hoạt tính ức chế một số dòng tế bào ung thư.

Nguyên liệu

Các hóa chất và dung môi sử dụng trong nghiên cứu được mua từ các công ty hóa chất của Đức, Mỹ, Trung Quốc, Việt Nam.

Phương pháp nghiên cứu

- Các chất được tổng hợp qua hai sơ đồ: Tổng hợp các dẫn chất 2-aminobenzaldehyd; tổng hợp các dẫn chất 6-(n-butylamino)-2-phenylquinazolin-4-on.

- Thử tác dụng sinh học: Tiến hành tại Phòng Hóa Sinh ứng dụng - Viện Hóa học - Viện Hàn lâm KH&CN Việt Nam trên 2 dòng tế bào ung thư: KB (Human epidermic carcinoma) - ung thư biểu mô; Hep-G2 (Hepatocellular carcinoma) - ung thư gan theo phương pháp MTT .

Kết quả

Đã tổng hợp được 4 dẫn chất 6-(n-butyl)amino-2-phenylquinazolin-4-on (6a-d) bằng các phản ứng tổng hợp hữu cơ như thế ái nhân, khử hoá, cộng đóng vòng qua 3 giai đoạn. Cấu trúc của các chất tổng hợp được khẳng định bằng phổ IR, MS và NMR. Các chất này đều là chất mới, chưa thấy công bố trong các tài liệu tham khảo được.

Các chất tổng hợp được thử tác dụng gây độc trên 2 dòng tế bào ung thư là KB và Hep-G2, trong đó chất 6c và 6d có hoạt tính ức chế mạnh nhất (IC₅₀  ở khoảng 0,09 - 0,12 mM), gấp 18-27 lần so với ellipticin. Kết quả nghiên cứu chứng tỏ có thể phát triển nhiều hợp chất 2-aryl-6-butylaminoquinazolin-4-on với nhiều nhóm thế đa dạng ở vị trí 2' dự đoán có hoạt tíng kháng ung thư tốt, đóng góp vào việc sàng lọc, tìm kiếm các hợp chất kháng ung thư triển vọng.