Tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp chất liên quan D (ethyl 5-amino-1H-pyrazol-4-carboxylat) của alopurinol

Tóm tắt

Alopurinol và febuxostat là 2 thuốc quan trọng được sử dụng trong điều trị bệnh gout mạn tính. DĐVN V và các dược điển tham chiếu đều quy định phải sử dụng tạp chuẩn khi kiểm tra tạp A, B, C, D, E và hydrazin trong nguyên liệu và thành phẩm alopurinol. Hiện nay, hệ thống kiểm nghiệm thuốc quốc gia chưa cung cấp các tạp chuẩn này. Trong khi đó, tạp D chuẩn USP đang được bán với giá rất đắt và phải mua từ nước ngoài nên gây không ít khó khăn cho công tác kiểm tra tạp chất này. Ngoài ra, một tạp chất mới của alopurinol là ethyl (E/Z)-3-(2-carbethoxy-2-cyanoethenyl)amino-1H-pyrazol-4-carboxylat được cho là có khả năng gây đột biến gen, có thể được tổng hợp từ tạp D. Trên thế  giới đã có vài công trình tổng hợp tạp của alopurinol. Tại Việt Nam, chưa có tác giả nào công bố tổng hợp tạp chất liên quan của alopurinol. Từ nhu cầu thực tế trên, nghiên cứu tổng hợp tạp D của alopurinol đã được thực hiện, đồng thời việc xây dựng quy trình xác định độ tinh khiết của sản phẩm tổng hợp bằng kỹ thuật sắc ký lỏng hiệu năng cao cũng được tiến hành nhằm hướng đến việc thiết lập chất đối chiếu tạp D.

Nguyên liệu

Ethyl (ethoxymethylen)cyanoacetat (Acros Organics - Bỉ) và hóa chất khác đạt tiêu chuẩn.

Phương  pháp nghiên cứu

- Tổng hợp tạp D.

- Thử tinh khiết sản phẩm tổng hợp.

- Xác định cấu trúc: Bằng các phương pháp phổ nghiệm UV, IR, MS và NMR.

- Xác định độ tinh khiết tạp D bằng HPLC-PDA.

Kết quả

Tạp D đã được tổng hợp thành công từ ethyl (ethoxymethylen)cyano acetat và hydrazin với hiệu suất trung bình là 61,3% và có độ tinh khiết sắc ký trên 99,0% tính trên chế phẩm nguyên trạng, đủ điều kiện để thiết lập chất đối chiếu trong kiểm nghiệm tạp chất liên quan của alopurinol.