Nghiên cứu mô hình mô tả phân tử các chất có hoạt tính ức chế enzym kinesin spindle protein Eg5

Tóm tắt

Thuốc chống phân bào bao gồm các thuốc nhắm vào mục tiêu vi ống như taxan, epothilon, và vinca alkaloid đã được sử dụng thành công trên lâm sàng trong điều trị một số loại ung thư. Tuy nhiên, một trong những sự bất lợi của các loại thuốc này là các cơ chế độc tính phát sinh từ sự gián đoạn của vận động vi ống trong quá trình phân chia tế bào, đôi khi dẫn đến tác dụng bất lợi như ngộ độc tế bào thần kinh. Kinesin spindle protein là một nhóm protein vận động trên trục cơ bản hay còn gọi là vi ống, chúng có chức năng quan trọng trong sự phân bào, đây là mục tiêu tấn công cho thuốc chống phân bào trong điều trị ưng thư với liệu pháp nhắm mục tiêu. Kinesin có nhiều loại được ký hiệu từ kinesin-1 đến kinesin-14. Kinesin-5 hay còn gọi là Eg5 là một protein vận động trên vi ống và có vai trò quyết định trong quá trình phân bào, cụ thể Eg5 có tác dụng giúp hình thành và kéo dài trục vi ống, giúp trục vi ống gắn vào một cấu trúc được gọi là kinetochore trên nhiễm sắc thể. Nghiên cứu này được thực hiện với mục tiêu xây dựng mô hình 2D-QSAR nhằm dự đoán hoạt tính ức chế Eg5 in silico, ứng dụng mô hình này để sàng lọc trên cơ sở dữ liệu lớn để tìm ra các chất mới có khả năng ức chế Eg5.

Cơ sở dữ liệu

Gồm 95 chất được thu thập từ các bài báo khoa học với 4 nhóm khung cấu trúc.

Phương pháp nghiên cứu

- Chuẩn bị cơ sở dữ liệu: Cấu trúc hóa học 2D và IC₅₀.

- Các bước tiếp theo trong quy trình: Tính toán thông số mô tả phân tử; Phân chia tập hợp; Lọc thô thông số mô tả; Chia tỉ lệ thông số mô tả; Chọn lọc thông số mô tả; Xây dựng mô hình.

- Phần mềm sử dụng: Phần mềm MOE 2008, RapidMiner Studio 7.0...

Kết quả

Nghiên cứu đã xây dựng được mô hình 2D-QSAR với các kết quả đánh giá đều có R² > 0,5 và RMSE < 0,5. Ứng dụng mô hình này để sàng lọc ảo trên hai thư viện lớn, chúng tôi thu được một số hợp chất có hoạt tính ức chế Eg5 mạnh với giá trị IC₅₀ dự đoán thấp. Cần tiếp tục nghiên cứu mô hình docking và động học phân tử các chất nói trên vào Eg5 để đánh giá sự gắn kết với enzym và tiến hành thử giá trị hoạt tính ức chế in vitro.