Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất acid hydroxamic mang khung quinazolin

Tóm tắt

Histon deacetylase (HDAC) là nhóm enzym xúc tác cho phản ứng tách nhóm acetyl khỏi đầu lysin của các protein histon. Các enzym này có ảnh hưởng quan trọng lên quá trình sao chép và biểu hiện gen. Rất nhiều nghiên cứu đã chỉ ra sự hoạt động bất thường của HDAC chính là nguyên nhân hình thành và phát triển của nhiều loại ung thư. Ức chế HDAC sẽ làm đảo ngược lại quá trình này, kích thích sự chết theo chu kỳ cũng như tác động và làm ngừng quá trình phát triển của tế bào ung thư. Theo xu hướng này, nhóm nghiên cứu tại BM. Hóa Dược, Trường ĐH. Dược Hà Nội đã tìm ra được một số dẫn chất thể hiện hoạt tính tốt trên tác dụng ức chế HDAC cũng như độc tính trên các tế bào ung thư người. Từ các kết quả trên, tiếp tục khai triển nhóm dẫn chất N-hydroxybenzamid với thiết kế dựa trên cấu trúc của SAHA và M344. Bài báo này công bố kết quả tổng hợp và thử tác dụng sinh học của các dẫn chất mới này.

Nguyên liệu

Các hóa chất, dung môi thông thường được nhập từ Công ty Merck hoặc Sigma-Aldrich và được sử dụng trực tiếp không tinh chế thêm. Các enzym HDAC, dòng tế bào thử nghiệm, môi trường nuôi cấy và các hóa chất để thử tác dụng sinh học được mua của BPS Bioscience, American Type Culture, GIBCO Co. ltd. (Mỹ).

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp hóa học: Theo sơ đồ.

- Xác định cấu trúc: Sử dụng các phương pháp phổ IR, MS, ¹H-NMR, ¹³C-NMR.

- Thử hoạt tính kháng tế bào ung thư in vitro: Thực hiện tại Khoa Dược, Trường ĐH. Chungbuk, Chonju, Hàn Quốc. IC₅₀ được tính theo phương pháp Probits. LogP được xác định dựa trên phần mềm KowWin 10.0.

- Thử tác dụng ức chế enzym histon deacetylase: Bằng phương pháp huỳnh quang với bộ Fluorogenic HDAC Assay Kit. Tác dụng ức chế HDAC của các dẫn chất được tính bằng phần mềm GraphPad Prism (Mỹ).

Kết quả

Đã tổng hợp được 9 chất là dẫn chất của acid hydroxamic kết hợp với nhân quinazolin và thử tác dụng sinh học của các chất này. Các chất tổng hợp được đều có khả năng ức chế HDAC tương tự SAHA và tác dụng ức chế sự phát triển của tế bào mạnh hơn SAHA từ 5 đến 10 lần. Trong số các chất đó, chất 4g (7-((6-fluoroquinazolin-4-yl)amino)-N-hydroxyheptanamid) thể hiện hoạt tính mạnh nhất, có hy vọng trở thành thuốc chữa ung thư mới sau khi tiếp tục các thử nghiệm khác. Kết quả này khẳng định ưu điểm của nhân quinazolin và giúp định hướng các nghiên cứu tiếp trong quá trình tìm kiếm các dẫn chất có đáp ứng sinh học tốt.