Tổng hợp và xác định độ tinh khiết tạp chất liên quan 2-azaspiro[4.5]decan-3-on của gabapentin

Tóm tắt

2-Azaspiro[4.5]decan-3-on (tạp A) là tạp chất liên quan của gabapentin, có nguồn gốc từ quá trình tổng hợp gabapentin hay trong quá trình sản xuất, bảo quản và lưu thông phân phối thành phẩm chứa gabapentin, do sự đóng vòng γ-lactam. Độc tính của tạp A cao gấp 20 lần so với gabapentin nên gây ảnh hưởng không nhỏ đến hiệu quả điều trị lâm sàng và đặc tính an toàn của thành phẩm chứa gabapentin đối với bệnh nhân. Do đó, trong chuyên luận gabapentin của dược điển một số nước như BP 2016, EP 8.0 và USP 40 đều quy định phải kiểm tra giới hạn hàm lượng tạp A cả trong nguyên liệu và thành phẩm chứa gabapentin. Trong khi đó, tạp A chuẩn USP đang được bán với giá rất đắt và phải mua từ nước ngoài, nên gây không ít khó khăn cho công tác kiểm nghiệm tạp chất này trong nguyên liệu và thành phẩm chứa gabapentin. Cho đến nay, chưa có nghiên cứu nào trong nước công bố quy trình tổng hợp tạp A. Từ nhu cầu thực tế trên, đã nghiên cứu tổng hợp tạp A từ gabapentin, đồng thời xây dựng quy trình xác định độ tinh khiết của sản phẩm tổng hợp bằng kỹ thuật sắc ký lỏng hiệu năng cao nhằm hướng đến việc thiết lập chất đối chiếu tạp A.

Nguyên liệu

Nguyên liệu gabapentin do nhà sản xuất Zhejiang Chiral Medicine Chemicals (Trung Quốc) cung cấp. Chất chuẩn làm việc gabapentin do Công ty SAVI cung cấp.

Phương pháp nghiên cứu

- Tổng hợp tạp A: Tạp A được tổng hợp từ gabapentin với xúc tác là natri tetraborat decahydrat.

- Thử tinh khiết sản phẩm tổng hợp.

- Xác định cấu trúc bằng các phương pháp IR, MS và NMR.

- Xác định độ tinh khiết tạp A bằng HPLC-DAD.

Kết quả

Tạp A đã được tổng hợp thành công từ gabapentin bằng phản ứng đóng vòng γ-lactam với xúc tác natri tetraborat decahydrat, đạt độ tinh khiết trên 99% tính trên chế phẩm nguyên trạng. Quy trình tổng hợp đã được tối ưu hóa bằng phần mềm Modde 5.0 với mô hình Box-Behnken cho hiệu suất khoảng 90%. Sản phẩm tổng hợp đủ điều kiện để thiết lập chất đối chiếu.